Il successore di Francesco IV, il fratello Ferdinando, era nato il 26 aprile 1587. Per lui era stato deciso un futuro da ecclesiastico, e la sua formazione era avvenuta nelle prestigiose Università di Ingolstadt e di Pisa. Nel 1607 era quindi giunta la nomina cardinalizia ed egli si era trasferito a Roma, dove si divideva tra la protezione papale e un atteggiamento decisamente filo-francese.

Nel 1613, in un clima infervorato dalle pretese sabaude Ferdinando venne chiamato a guidare lo Stato dopo la morte del fratello Francesco. Era il secondogenito di Vincenzo I e nel 1607 era stato ordinato cardinale da papa Paolo V.

FERDINANDO GONZAGA, sesto duca di Mantova. Affresco settecentesco un tempo nella "Sala dei Principi" di Palazzo Ducale e, dopo il ritrovamento del ciclo del Pisanello, ricollocato nell'Appartamento della Guastalla

La situazione che trovò a Mantova era grave: lo Stato era economicamente in difficoltà e si discuteva sulla successione al ducato.

La piccola Maria venne portata quanto prima al monastero di Sant'Orsola sotto la protezione della zia Margherita (sorella di Vincenzo Ie vedova del duca di Ferrara) mentre Margherita Savoia, vedova di Francesco IV, venne invitata a trattenersi in città fino alla nascita dell'erede. Nel frattempo il duca Carlo Emanuele di Savoia stava cercando l'appoggio del governatore spagnolo di Milano per invadere il Monferrato. Il governatore chiese a Ferdinando di fare tornare a casa Margherita Savoia e, al rifiuto di quest'ultimo, seguirono venti di guerra. Fu la stessa Margherita che, spontaneamente, affermò di non aspettare il tanto atteso erede e, comprendendo di essere una sorta di ostaggio, chiese di tornare quanto prima a Torino. Ella partì nell'aprile di quell'anno e subito Carlo Emanuele invase il Monferrato. Fu grazie alla Francia, alla Repubblica di Venezia e al Granducato di Toscana che Ferdinando riuscì a stabilire l'ordine a Casale e nel territorio (in questo senso determinante fu l'appoggio dell'Impero che dirottò verso il Gonzaga anche il governatore spagnolo). Venne quindi stilata la Pace di Milano e Ferdinando tentò, inutilmente, di sposare la cognata per assicurarsi il favore sabaudo.

Nel 1615 Ferdinando rinunciò al cardinalato per diventare il VI duca di Mantova e, mentre nel 1616 con false nozze aveva sposato la contessina Camilla Faa, nel 1617 sposò legalmente Caterina de' Medici, sorella del Granduca di Toscana. Da questo matrimonio non nacquero figli e vano fu il tentativo di concedere la successione al figlio naturale Giacinto, nato dalla Faa.

Ferdinando morì il 29 ottobre 1626 lasciando un patrimonio artistico di raro splendore (straordinario era il complesso della villa Favorita, creato alle porte della città dall'architetto Nicolò Sebregondi) e uno Stato sull' orlo del baratro economico.

(p.be.)